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Galunisertib più chemioradioterapia neoadiuvante nei pazienti con tumore del retto localmente avanzato

TGF-beta è una citochina immunosoppressiva che è sovraregolata nel tumore del colon-retto. Il blocco di TGF-beta ha migliorato la risposta alla chemioradioterapia nei modelli preclinici di adenocarcinoma colorettale.

È stata testata l'ipotesi secondo cui l'aggiunta dell'inibitore della chinasi del recettore TGF-beta di tipo I Galunisertib alla chemioradioterapia neoadiuvante migliori i tassi di risposta patologica completa nei pazienti con tumore del retto localmente avanzato.

È stato condotto uno studio di fase 2 a braccio singolo avviato dallo sperimentatore condotto in due Centri medici a Portland ( OR, USA ).
I pazienti eleggibili avevano un adenocarcinoma rettale non-trattato, localmente avanzato, in stadio IIA-IIIC o IV secondo l'American Joint Committee on Cancer; ECOG status 0-2; e avevano 18 anni o più.

I partecipanti hanno completato due cicli di 14 giorni di Galunisertib orale 150 mg due volte al giorno, prima e durante la chemioradioterapia a base di Fluorouracile ( Fluorouracile endovenoso 225 mg/m2 nell'arco di 24 ore al giorno, 7 giorni alla settimana durante la radioterapia o Capecitabina orale 825 mg/m2 due volte al giorno 5 giorni alla settimana durante la radioterapia; la radioterapia consisteva in 50.4-54.0 Gy in 28-30 frazioni ). 5-9 settimane dopo, i pazienti sono stati sottoposti a valutazione della risposta.

I pazienti con una risposta completa potevano optare per una gestione non-chirurgica e procedere a FOLFOX6 modificato ( Leucovorina 400 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1, Fluorouracile 400 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 poi 2.400 mg/m2 in 46 ore e Oxaliplatino endovenoso 85 mg/m2 il giorno 1 somministrato ogni 2 settimane per 8 cicli ) o CAPEOX ( Oxaliplatino endovenoso 130 mg/m2 il giorno 1 e Capecitabina orale 1.000 mg/m2 2 volte al giorno per 14 giorni ogni 3 settimane per 4 cicli ).

I pazienti con risposta non completa sono stati sottoposti a resezione chirurgica.

L'endpoint primario era il tasso di risposta completa, che era un composito di risposta patologica completa nei pazienti che hanno proceduto all'intervento chirurgico, o risposta clinica completa mantenuta 1 anno dopo l'ultima terapia nei pazienti con gestione non-chirurgica.
La sicurezza era un endpoint coprimario. Entrambi gli endpoint sono stati valutati nella popolazione intention-to-treat.

Tra il 2016 e il 2020, sono stati iscritti 38 partecipanti. 25 dei 35 pazienti ( 71% ) che hanno completato la chemioradioterapia hanno proceduto alla chirurgia di escissione mesorettale totale, 5 dei quali ( 20% ) hanno avuto risposte patologiche complete.

In tutto 10 pazienti ( 29% ) hanno avuto una gestione non-chirurgica, 3 dei quali ( 30% ) alla fine hanno scelto di sottoporsi all'escissione mesorettale totale. 2 di questi 3 pazienti ( 67% ) hanno avuto risposte patologiche complete. Dei restanti 7 pazienti nel gruppo di gestione non-operatorio, 5 ( 71% ) hanno presentato risposte cliniche complete 1 anno dopo l'ultima infusione di FOLFOX6 modificata. In totale, 12 su 38 pazienti ( 32% ) hanno avuto una risposta completa.

Eventi avversi comuni di grado 3 durante il trattamento hanno incluso diarrea in 6 su 38 pazienti ( 16% ), e tossicità ematologica in 7 pazienti ( 18% ).
2 pazienti ( 5% ) hanno manifestato eventi avversi di grado 4, uno correlato a diarrea e disidratazione indotte da chemioradioterapia e l'altro un evento ischemico intraoperatorio.

Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

L'aggiunta di Galunisertib alla chemioradioterapia nel setting neoadiuvante nei pazienti con tumore del retto localmente avanzato ha migliorato il tasso di risposta completa al 32%, è risultata ben tollerata ma richiede un'ulteriore valutazione in studi randomizzati. ( Xagena2022 )

Yamazaki T et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1189-1200

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